PHA개발의 역사

1888년 Martinus Beijenrinck가 응집된 형태의 Poly-hydroxyalkanoate(PHA)를 처음 발견하였다. PHA의 일종인 polyhydroxy-butyrate(PHB)가 처음 발견되었으나, 1925년도에 프랑스의 Maurice Lemoigne에 의해 Bacillus megaterium 세균에서 추출되고 특성이 규명되기까지는 실체가  밝혀지지  않았다. 이 때쯤이면 고분자(macromolecules)라는 개념이 나오기도 전이다. 30년이 흐른 뒤 1958년에 Wilkinson과 동료들은 PHB가 세포 내에서 영양 저장물질로서의 역할을 한다는 것을 재발견하게 된다. 

PHB는 1980년대에 들어서 산업계로부터 관심을 끌게 되었고, 몇 회사가 상업화를 시도하였다. 1990년대에 들어서 PHA생산을 위한 비용 절감을 위한 노력에 집중하면서 유전공학을 이용한 미생물을 이용하여 PHA를 생산하여 경제성이 있다는 것을 보여주려고 하였다. 그 이후 많은 진보가 있었고, 다양한 폐기물을 원료로 하는 공정 개발, 다양한 생산 공정들, 그리고 다양한 구조의 PHA들이 등장하였다. 1990년대 초 영국의 화학회사 Zeneca사는 미생물(Ralstonia eutropha)에 의해서 생산되는 생분해성 플라스틱을 Biopol (polyhydroxyalkanoate, PHA) 이라고 부르면서 상업화를 추진하기도 하였다.  

이 미생물은 포도당(glucose)뿐 아니라 다양한 유기산(organic acid)을 플라스틱의 원료로 PHB를 미생물 내부에 축적하였다. 1982년부터의 초기 연구를 통해 poly-3-hydroxybutyrate (P3HB)는 이미 산업에서 많이 사용하고 있던 polypropylene과 성질이 유사하다는 것이 알려지게 되었다. 또한 같은 해의 다른 연구들은 P3HB의 생분해성과 함께 생체 적합성을 보여주었다. 이러한 1982년도의 연구들은 PHA의 상업적 관심과 바이오플라스틱으로서의 PHA의 잠재성에 대해 확신을 가져다주었기에 매우 중요한 업적이라고 볼 수 있다. 

이 후 PHA의 바이오소재로서의 결정성, 분자량, 열화학적 특성 등에 대해서 많은 연구가 진행되었다. 1990년대 말에 이르러서 125종류 이상의 PHA가 알려지게 되었다. 1990년대는 대사공학과 새로운 고분자의 성능에 대한 중요한 통찰력을 제시한 시기였기에 10년은 매우 중요한 시기였다. 그리고 1990년대 후반에는 멸균을 하지 않고 생산하는 방법이라든지 PHA생산에서 혼합배양이 확립된 시기였다. 

2000년대에 들어서는 혼합배양의 방법이 더 확고해졌으며, 폐기물이나 폐수를 공정의 원료로 사용하고자 하는 시도들이 진행되었다. 2010~2020년에는 PHA를 생산하는 신규의 미생물들에 대한 연구, PHA생산 증진을 위한 GMO미생물에 대한 연구 및 PHA 공중합체 고분자 조성, 혼합배양 및 폐기물을 이용한 파일럿 생산, 그리고 PHA의 새로운 응용 연구 등 PHA에 대한 많은 연구발표가 이루어졌다. 

위에서 살펴본 PHA의 연구의 진전과 더불어서, 1980년대가 되어서 화학자와 생물학자들이 석유 유래의 플라스틱이 환경에 심각한 문제가 된다는 것을 인식하기 시작하게 된다. 이러한 인식들이 확대되면서, 도시 및 산업 폐기물 처리 시설에서 분해가 되는 플라스틱의 원료가 되는 고분자를 찾기 시작했다. 이 실험적인 시기에 화학적 첨가물이나 유전공학으로 변형된 미생물들이 석유 유래의 플라스틱을 제한적으로 분해한다는 발표들이 이어졌다. 

2001년 Cargill사와 Dow Chemical의 합작에 의해서 출발한 Cargill Dow에 의해 PLA의 상업화 공장이 시작되었다. PLA와 같은 바이오플라스틱이 전분과 같은 자연에서 출발한 원료를 이용하여 미생물 발효에 의해 산업적 규모로 생산되는 것을 볼 수 있게 된 것은 바이오플라스틱 업계에게는 고무적인 일이었다. Cargill Dow는 PLA를 이용하여 섬유, 열성형 용기, 컵, 그리고 포장용 필름과 응용을 개척하였다. PHA는 PLA와 유사한 폴리에스터 계통이기 때문에 PLA의 상업화는 PHA의 상업화를 견인했다고 볼 수 있다.

 

PHA상업화의 주역들, ICI사와 Metabolix사  

상업적으로 PHA바이오플라스틱을 생산한 회사는 영국의 가장 큰 화학회사이던 ICI사로서 Biopol을 이용해서 Wella사의 Sarana 샴푸용기를 출시하였다. PHA의 상업화에 더 큰 영향을 준 것은 미국의 바이오벤처 Metabolix사의 Mirel이 등장한 것이다. 이로 인해 PHA에 대한 연구들에 여러 기업들이 가세하면서 PHA 시장에 뛰어들게 되었다. 

좀 더 자세히 ICI사와 Metabolix사의 PHA개발 역사를 살펴보자. 

1990년도에는 대서양을 사이에 두고 미국의 Metabolix사와는 별도로 영국의 Imperial Chemical Industries(ICI)가 GMO 미생물 Alcaligenes eutrophus을 이용하여 포도당에서 만든 PHB로부터 Biopol(PHB/V)을 개발하였는데 몇 달 안에 토양 미생물에 의해서 분해가 되는 것을 보여 주었다(영국 과학박물관에 전시됨). 

당시 ICI의 Biopol의 개발을 보도하던 <New Scientist> 잡지에 실린 자료를 보면 ‘ICI의 과학자들은 유기산과 포도당의 비율을 조절하여 Biopol의 물성을 변화시킬 수 있었다. 이를 통하여 hydroxybutyrate(HB)와 또 다른 화합물인 hydroxyvalerate(HV)의 공중합체인 PHB/V를 얻을 수 있었다. ICI의 생물 제품의 사업담당이었던 David Barstow는 어떤 특정한 응용에 맞는 생분해가 가능한 여러 종류의 바이오플라스틱을 공급할 수 있을 것으로 기대한다. 영국의 북동쪽의 Billingham에서 Biopol을 생산하는 ICI는 1990년 중반까지 연간 5천 톤에서 만 톤 규모로 생산을 늘릴 계획이다.’라고 기록되어 있다.

PHA의 연구에 있어서 실험적인 시기에 스코틀랜드 University of Aberdeen 대학의 분자생물학자였던 Oliver Peoples 박사가 미국 MIT로 건너와서 바이오플라스틱(PHA)을 만드는 미생물의 유전공학을 연구하게 된다. 그는 MIT의 동료인 Anthony Sinskey 교수와 함께 이 플라스틱을 합성하는데 관여하는 효소 티올라아제(thiolase)를 성공적으로 분리하게 된다. ‘1980년 중반에서 1980년 후반에 이르러 우리는 바이오플라스틱을 만드는데 필요한 유전자를 찾게 되고, 1987년에 특허를 출원하게 되었다’라고 Oliver Peoples 박사는 말했다. 그러나 1993년이 되어서야 특허가 인정이 되었다. 

 

 

1992년에 Peoples 박사와 Sinskey 교수 그리고 Simon Williams 박사는 모두 분자생물학과 생화학 분야의 연구자들이었는데 생산하는 제품이 플라스틱 소재인 Metabolix를 창업하게 된다. 그 당시는 재조합 미생물을 이용하여 의약 단백질을 생산하고자 하는 데에 많은 관심이 있었던 시대였다. 그러나 이들은 치료용 단백질보다 바이오플라스틱에 관심을 가졌다. 

이로부터 1세대 PHA 생산균주를 만들어내기까지 몇 년이 걸리게 되었다. PHA의 합성에 관여하는 효소들의 유전자를 가지고 이들에 변화를 주게 되면 PHA를 이루는 단량체 (monomer)의 종류를 원하는 대로 확장하거나 단량체들의 상대적인 비율들을 조절할 수 있기 때문에 이 기술의 파급 효과는 지대하다. 

원래의 미생물 균주를 유전공학적으로 변형하여 얻어진 미생물로 재현성을 확보하고 경제적인 생산을 가능하게 하면서 더 넓은 범위의 성질을 가지는 PHA를 만드는 것이 초기의 목표였다. 이 목표들은 현재 PHA 생산을 목표로 달려가는 기업들이 개발하는 기술적 목표들과 비교해도 많이 다르지 않다. 

이와 같은 초기의 연구들은 후대의 연구자들과 기업들에게 초석을 놓게 된다. MIT는 PHA생산에서 유전공학적 기술을 사용하는 개념에 대하여 초기 특허들을 출원하였다. 그리고 MIT는 PHA의 합성에 관여하는 유전자들과 이들의 응용에 대해서 특허들을 출원하게 된다. 

1993년에 Metabolix는 이 특허들에 대해 라이선스(license)를 얻으면서 넓은 범위에서 사용할 수 있는 플랫폼 기술을 구축하게 된다. 당과 식물성 오일을 원료로 한 발효 공정에서 미생물안의 85%가 PHA가 되도록 하는 기술을 개발한 것이다. 

이러한 PHA 생산을 위한 플랫폼 기술을 개발한 Metabolix사의 다음 단계는 다른 회사들과 전략적 제휴를 통해서 그들이 시장에 진입하는 것을 보는 것이었다. 30명에 불과한 회사로서 플라스틱 시장에서 경쟁할 수는 없는 것이었다. 그래서 2003년에는 BASF와 함께 응용평가를 위한 협력관계를 통해 시장에 진출하려고 시도하였다. 초기에 60,000톤 발효 공장을 통해서 이 기술의 가능성을 증명하려고 하는 것이 중요한 목표였다. 

그 때 당시는 꿈의 폴리에스터라고 할 수 있는 poly-trimethylene terephthalate (PTT)의 원료인 1,3-propanediol(1,3-PDO)를 발효로 생산하고자 하는 DuPont사, 마찬가지로 발효에 의해서 젖산(lactic acid)을 생산하여 PLA를 화학적으로 합성하고자 하는 Cargill Dow(현 NatureWorks)뿐 아니라 Maxygen, BASF, P&G, Hercules 등도 이 바이오플라스틱 분야에 진입하고자 하던 때였다. 
 

 

Metabolix사는 자사의 유전공학 기술을 포함한 풍부한 지적재산을 가지고 있었기 때문에 다른 회사들이 유전공학을 이용하여 생산이나 조성을 조절하여 새로운 성질을 얻는 것은 어려운 일이었다. 생체 내의 고분자 물질들 가운데 단백질, 다당류, 그리고 핵산은 모두 물과 상호작용하기 때문에 차단성 소재를 만드는데 있어서는 좋은 소재가 되지 못한다. PHA는 고분자량의 폴리에스터로서 매우 구조가 다양하여 100여종 이상의 다른 구성 단량체가 가능하며 그 가운데 10~12가지는 상업적으로 기능성을 보이는 폴리에스터이다. 이를 통해서 단단한 성질에서부터 탄성 있는 플라스틱에 이르기까지 다양한 물성 구현이 가능하게 된다. 

초기에 Metabolix사가 중점을 두었던 응용 분야는 세 가지로서 1) 사출이 가능한 생분해성 소재, 2) 종이가 리사이클이 되도록 하는 종이 코팅 소재, 3) 일용 용품에서 사용되는 부직포로서 물에 씻겨나가는 섬유 소재 영역이었다. 다른 흥미 있는 응용 분야로는 접착제, 포장재 소재들이다.  

이와 동시에 Metabolix사는 1998년부터 식물에서 PHA를 생산하는 기술의 개발을 시작하여 2001년도에 미국 에너지성(DOE)에서 740만 불의 연구비를 받았다. 식물에서 PHA를 생산, 수확한 뒤 농업 폐기물은 전기의 생산에 사용한다는 것이다. 이를 통해서 고분자 생산에서 에너지도 얻고 공기 중의 상당한 양의 이산화탄소도 고정하여 제거하는 것이다. 생산비용은 0.50$/lb로 낮게 가지고 갈 수 있겠지만 식물에서 생산하는 것은 유연성이 떨어진다. 식물에서 생산할 수 있는 PHA 종류는 그리 다양하지 않을 수 있다. 한 때 Metabolix사는 PHA를 식물에서 0.30$/lb에 생산하여 폴리에틸렌이나 폴리프로필렌에 버금가는 가격 수준으로 도달하고자 목표를 가지고 지속가능성이나 생분해성뿐 아니라 가격 면에서도 석유 기반의 플라스틱과 경쟁하고자 하였다. 

2006년 Metabolix사는 곡물가공회사이며 발효 생산기술을 가진 Archer Daniels Midland Company(ADM)사와 협력관계를 맺고 Telles라는 JV를 설립하여 상업적 규모의 공장을 아이오와 주에 건설하여 2009년 2분기에 생산을 시작할 것이라고 발표했다. 이 시설은 ADM이 옥수수를 가공하여 전분과 당을 생산하는 시설 옆에 위치하여 Metabolix사는 발효를 위한 당을 공급받을 수 있게 되었다. 그러나 미국부동산 버블로부터 시작된 2007년에 발생한 서브프라임 모기지 사태의 후폭풍으로 이 계획은 현실화되지 못하였다.

Metabolix 사는 ADM과의 생산 계약이 끝난 2012년 초반 이후에는 소재를 생산하지 않고 있었다. 2012년 후반에 Metabolix사는 스페인의 항생제 생산회사인 Antibioticos SA와 함께 스페인의 Leon에서 PHA를 생산한다는 계약을 하기도 했다. 

미국 주식 시장에서 2015년 중반에 주당 4$이었던 주가가 2016년 7월 말에는 75센트로 떨어졌다. 그 때 당시 Metabolix사는 Mirel수지를 2.25$/lb(4.96$/kg)에 판매했는데 이는 그 때 polypropylene보다 세 배 가까이 비싼 가격이었다. 그 때 Metabolix사의 Brian Igoe는 “우리는 시장 점유율을 늘리기 위해서 가격에 기초해서 경쟁하지 않습니다. 왜냐하면 우리 Mirel제품은 뛰어난 환경적 특성을 가지고 고가의 제품들에 적용하고자 합니다. 우리는 화장품과 같은 high-end 제품 혹은 농업용 멀칭필름과 같이 사용 후에 토양에서 분해되어 수거나 폐기의 비용을 덜어주는 응용에 사용하고자 합니다.” 라고 말한 적이 있다. 

이러한 Metabolix사와 Mirel의 상업화에 대한 입장에 대하여 어떤 이들은 플라스틱 폐기물 문제에 대한 해결책이라고 생각하지만 한편 어떤 이들은 폐기물을 관리하는데 복잡성을 더하는 것이라고 폄하하는 이들도 있다. 그러나 시간이 지나게 되면 시장이 말해 줄 것이다. 

계속 세계 경제 환경이 어려운 가운데 Metabolix사는 2014~2015년 적자로 비즈니스를 해오다가 2016년 중반에 한국의 CJ제일제당(CJ)과 협약을 맺고 아이오와주 CJ의 공장이 위치한  Fort Dodge에 Mirel브랜드의 PHA바이오플라스틱을 생산한다고 발표하였다. 

그 이후 2016년 8월 CJ는 PHA 관련 연구시설/설비, 지적재산권을 112억 원에 인수하는 의향서를 체결하였다. 이로써 CJ는 글로벌 R&D기반을 구축하면서 아미노산 발효와 발효 원료부분의 경험들을 살려서 바이오플라스틱이라는 신규 화이트바이오(산업바이오) 사업에 진출하면서 새로운 성장 동력을 발굴하게 되었다. CJ의 PHA기술과 상업화에 관하여는 다른 PHA 관련기업들의 상업화에 대해서 다루면서 더 언급하도록 하겠다.

또 하나의 PHA 응용분야는 의료용 소재이다. Metabolix사의 PHA 기술 플랫폼을 통해서 개발한 poly(4-hydroxybutyrate) (P4HB)는 체내에서 생분해가 되어 체내에서 대사가 되는 흡수성(resorbable) 의료용 고분자로서 미국 보스턴의 Tepha사에 의해서 상업화가 되었다. 1990년대 후반에 Metabolix사의 공동 창업자인 Simon Williams는 PHA를 의료용 플라스틱 (의료용기기)의 소재로 사용하는 것에 관심을 가졌다. 가격 면에서 경쟁할 수 없는 가운데서 좀 더 비싼 재료로써 개발할 수 있는 가능성이 있는 분야는 의료용이었다. 그래서 1998년 Metabolix사에서부터 개발된 P4HB 생산 기술을 가지고 의료용 고분자로 적용하고자 하는 Tepha사가 시작되었다. Metabolix사의 spinoff로 출범하게 되는데 Metabolix 사의 공동 창업자였던 Williams가 CEO를 맡게 되었다. 수술용 봉합사와 mesh에서 시작하여 정형외과 의료용기기, 심장 밸브에 이르기까지 개발하고자 하는 목표를 설정하였다. 의료용 PHA소재로서 TephaFLEX와 TephaELAST를 개발하였는데 두 가지 가운데 TephaELAST가 더 유연성이 높다. 이들은 분해가 되어 체내로 흡수가 되고 조직과의 생체 적합성이 뛰어나서 TephaFLEX의 경우에는 심장용 스텐트로서 개발되고 있으며 이 스텐트로부터 약물이 방출되는 시스템도 상업적으로 개발하고 있다. 
 

 

재생의약과 조직공학 분야에서도 Tepha사의 PHA기술 플랫폼이 유용하게 사용될 수 있을 것이라고 전문가들은 말한다. 2021년 Tepha사는 BD(Becton, Dickinson and Company)에 의해 인수 합병되었다. 연조직의 치료, 재구성, 재생 등의 분야에서 가능성을 보고 인수한 것이라고 한다. 또한 BD사의 기존의 Phasix™ mesh 제품들과 함께 공급 망에서 전략적 수직 통합을 이루게 된다. Tepha사의 P4HB 고분자인 GalaFLEXⓇ도 이 인수에 포함되었다. 이 소재는 연조직을 위한 흡수성 소재로서 약한 연조직의 회복과 재생을 가져올 수 있다. 

Metabolix사는 바이오플라스틱 비즈니스를 매각한 이후 2017년 1월 또 하나의 스타트업 형태인 Yield10 Bioscience (Camelina 식물에서 화학제품, 연료, 고분자를 생산하는 플랫폼을 개발) 로 이름을 바꾸고 식물의 유전공학 분야에 집중하고 있다. 미생물이 아닌 식물에서 PHA를 생산하는 데에도 계속 연구를 진행하고 있다. Kristi Snell 박사는 Yield10 Bioscience의 최고기술담당자로서 카멜리나(Camelina)에서 PHA를 생산하는 연구의 결과를 ISBP2022에서 발표하였다(발표제목; “식물에서 PHB를 생산하는 기술에서의 진전”). Camelina씨에서 PHA(PHB)를 상업적 수준에서 생산하고자 하는 연구를 진행하고 있다. 

PHA를 생산하는 Camelina는 씨앗에서 Camelina 기름과 함께 씨의 분말 그리고 세 번째의 산물인 PHA를 생산한다. Camelina식물은 표토 층의 토양의 손실을 막고 농지에서 영양분의 손실을 막아주는 장점을 가지고 있을 뿐 아니라, 생분해성 고분자와 식물성 오일로부터 재생가능 액체 연료를 생산하는 가능성을 보여주고 있다(2023년 1월 일본의 Mitsubishi사와 SAF공동 타당성 조사 MOU 체결). 세균의 생분해성 고분자 합성 경로를 성공적으로 Camelina 식물에서 구축한 것이다. 저가의 PHA 바이오플라스틱을 식물의 씨앗에서 생산하고자 노력중이며, 2019년에 이 기술에 대한 특허를 출원하였다. 

온실에서 성장한 Camelina의 씨앗에 PHB가 10.2% 함유되었고 2년간 이어진 소규모의 야외 시험에서는 씨앗에서 6%가 포함되었다고 밝히고 있다. Yield10 Bioscience는 야외에서 성장한 Camelina씨에서 PHA가 상업화 수준인 10~20% 수준에 이르도록 다양한 전략과 함께 Camelina에서 PHA 공중합체를 생산하고자 하는 노력도 진행 중이다.